Изучена генетика неизлечимых форм туберкулёза

Лёгкое, поражённое туберкулёзом

(фото Yale Rosen/Flickr).

Сегодня устойчивые к лекарствам штаммы туберкулёза продолжают развиваться, что ограничивает лечение, несмотря на многочисленные разработки антибиотиков. В 2010 году было зафиксировано около 640 тысяч случаев заболевания, устойчивого к двум наиболее эффективным антибиотикам, а в 2012 году в Индии был обнаружен полностью устойчивый к любому лечению штамм микробактерий туберкулёза.

После секвенирования полных геномов сотен образцов, две команды учёных опубликовали каталоги мутаций, способных придать устойчивость микробактериям туберкулёза. Результаты исследования того, как заболевание уклоняется от сильнодействующих препаратов, были опубликованы в журнале Nature Genetics.

"Самым большим препятствием для лечения лекарственно-устойчивого туберкулёза является то, что его слишком поздно выявляют у человека, — говорит один из руководителей исследования, эпидемиолог Меган Мюррей (Megan Murray) из Гарвардской школы общественного здравоохранения в Бостоне (Harvard School of Public Health). — С более полным списком мутаций врачи могут не тратить время на лечение малоэффективными препаратами, а сразу назначить подходящую терапию".

Члены команды Мюррей исследовали 123 штамма со всего мира, которые затем нанесли на карту последовательностей на эволюционном древе. Затем они искали мутации, сопротивляющиеся лечению, в различных частях штаммов. Они определили каждую часть генома туберкулёзной микробактерии и выявили 39 ранее неизвестных мутаций.

В то же время роль примерно половины выявленных участков остаётся неясной. Например, в каталоге Мюррей есть 16 генов из семейства PE/PPE, присущих только туберкулёзной микробактерии, функции которых остаются неизвестными. 

Вторая группа учёных во главе с Лицзюнь Би (Lijun Bi) из Пекинского института биофизики (Institute of Biophysics in Beijing) проанализировала последовательности 161 образца китайских пациентов. Было определено 84 гена и 32 других генетических региона, имеющих явное отношение к лекарственной устойчивости.

В двух списках совпадает далеко не всё, вероятно, потому, что учёные пользовались различными методами и изучали штаммы, которые начинали развивать резистентность из различных генетических отправных точек.

Лёгкое, поражённое туберкулёзом (фото Yale Rosen/Flickr).

Тем не менее, общий смысл ясен: в процесс приобретения резистентности вовлечено намного больше генов, чем считалось ранее, и учёные даже не могут предположить, за что они отвечают, ведь штаммы могут стать устойчивыми множеством разных способов.

Как показали обе работы, многие участки, отвечающие за устойчивость, воздействуют на амилоидные клеточные оболочки микробактерии туберкулёза. Одни меняют их структуру или проницаемость, другие влияют на выработку неких молекулярных насосов, "изгоняющих" лекарственные препараты из клеток, третьи ускоряют видоизменение бактерий, что позволяет им быстрее мутировать в нужном направлении. 

Учёные идентифицировали мутации, которые склонны влиять на другие гены резистентности: либо повышая их активность, либо компенсируя их неблагоприятное воздействие, в результате чего бактерии, несущие такие гены, не проигрывают штаммам, чувствительным к препаратам. 

Исследования говорят о том, что палочка Коха приобретает резистентность крошечными шажками, каждый из которых в отдельности обладает небольшим эффектом.

"Судя по всему, для выхода на высокий уровень устойчивости требуется немало таких шажков", – считает Мюррей. Дэвид Оланд (David Alland) из Ратгерского университета (Rutgers University) подтверждает эту точку зрения: его группа секвенировала 63 клинические пробы микробактерии туберкулёза, на которые обрушили самый передовой препарат этамбутол.

Мутации были обнаружены по крайней мере в четырёх генах, которые взаимодействовали друг с другом и повышали способность бактерии противостоять лекарству. Иначе говоря, некоторым штаммам было попросту наплевать на дозы, в 16 раз превышавшие те, что для других стали бы смертельными. 

Знание об этих маленьких шажках поможет проследить за штаммами, которые обещают приобрести резистентность высокого уровня, или разработать препараты, способные своевременно воспрепятствовать этой эволюции.

Также по теме:

Биоинженеры смогли выключить хромосому, ответственную за синдром Дауна
Редкие заболевания: неизлечимым пациентам тоже можно помочь
В природе вирус Эбола переносят летучие мыши
Мутация вирусов. Эфир программы "Наука 2.0"
О войне и надежде. Джеймс Нахтвей в Москве