Учёные Томского политехнического университета совместно с коллегами из США отыскали новые соединения для блокировки или замедления работы ферментов, которые запускают процесс гибели клеток в сердце и в мозге при инфаркте и инсульте.
В ходе новой работы специалисты изучили потенциал соединений-кандидатов на эту роль. Некоторые из них продемонстрировали высокую биологическую активность.
Наибольший интерес у исследователей вызвало производное триптантрина – природного алкалоида из плодов южноамериканского "пушечного дерева".
Авторы работы поясняют, что ферменты выполняют в организме человека роль катализаторов, то есть ускоряют биохимические процессы. Почти все реакции в клетках происходят с участием специфических ферментов.
Но в ряде случаев нужно блокировать или замедлить работу ферментов. Такими блокаторами являются ингибиторы. Для каждого фермента или их группы можно подобрать уникальный ингибитор – как ключ к замку.
Исследовательская группа Томского политеха работает с ферментами, входящими в класс под названием киназы. В частности, они ищут способы блокировки фермента с наименованием JNK3, который работает в двух органах — в мозге и сердце. Это фермент играет роль в воспалительных процессах и в процессе смерти клеток при инфаркте и инсульте. А значит, для снижения негативных последствий нужно блокировать его работу.
"Ранее мы обнаружили выраженные противоишемические свойства у соединения под условным названием IQ1. На основе этого соединения в Томском НИИ фармакологии идёт создание противоинсультного препарата. И сейчас мы ищем его аналоги с ещё более высокой биологической активностью и с лучшими показателями биодоступности, в частности, лучшей растворимостью в воде", – рассказывает старший научный сотрудник Научно-образовательного центра Н.М. Кижнера ТПУ и ведущий научный сотрудник отделения микробиологии и иммунологии Университета Монтаны (США) Игорь Щепёткин.
В ходе работы учёные сначала смоделировали соединения, которые теоретически могут стать "ключом", блокирующим работу фермента JNK3, синтезировали их, а затем методом молекулярного докинга ("стыковки") проверили их совместимость.
"Сравнение ферментов и их ингибиторов с замком и ключом хорошо описывает механизм их взаимодействия. Ингибитор входит в полость фермента – здесь происходят биохимические реакции, которые мы хотим заблокировать, – и просто физически занимает это пространство. В случае с JNK3 молекула ингибитора должна быть плоской, с атомами кислорода и азота на полюсах", – поясняет соавтор работы профессор Научно-образовательного центра Н.М. Кижнера ТПУ Андрей Хлебников.
Его команда синтезировала 21 новое соединение, каждое из которых в той или иной степени отвечает нужным параметрам. Самую высокую активность показали два соединения, одно из них даже большую, чем IQ1. Это оксим триптантрина.
Ингибирующая активность этого соединения ранее не изучалась. Теперь же специалисты выяснили, что оксим триптантрина хорошо ингибирует работу фермента JNK3 и при этом практически не связывается с другими ферментами.
"Это означает, что если это соединение в перспективе ляжет в основу противоинсультного препарата, он будет очень специфичным. Что, в свою очередь, означает меньше побочных эффектов", – сообщил Андрей Хлебников, добавив, что новое соединение уже заинтересовало фармакологов.
Более подробно об этой работе рассказывается в статье, опубликованной в журнале European Journal of Medicinal Chemistry. Исследование получило финансовую поддержку Российского научного фонда.
Напомним, что ранее российские специалисты разработали новый метод генной терапии для лечения последствий инфаркта миокарда. Также авторы проекта "Вести.Наука" (nauka.vesti.ru) сообщали о простом способе снизить тяжесть инсульта.
